COVID-19 er et babyvirus. Den består av bare 29 proteiner. Til tross for dette har coronavirus allerede drept 80 000 mennesker og satt hele verden på en spøk. Dessuten er det veldig få svakheter som kan utnyttes. Atlantic skriver om hva forskere allerede har lært om viruset og hvordan de planlegger å bekjempe den nye sykdommen.
Tjue ni. Dette er den maksimale mengden proteiner i arsenalet til det nye coronavirus for å angripe humane celler. Det vil si 29 proteiner kontra titusenvis av proteiner som utgjør en mye mer sammensatt og fint organisert menneskekropp. 29 proteiner som har fanget nok celler i nok organismer til å drepe over 80 000 mennesker og sette verden på vent.
Hvis det blir mulig å stoppe COVID-19 (ved hjelp av en vaksine, behandling, medikament), vil dette bli gjort ved å blokkere slike proteiner slik at de ikke kan fange opp, undertrykke og omgå den menneskelige cellemekanismen. Coronavirus, med sine ynkelige 29 proteiner, kan virke som en primitiv liten ting, men det er det som gjør det så vanskelig å kjempe. Han har svært få svakheter å utnytte. Til sammenligning kan bakterier inneholde hundrevis av proteiner.
Forskere rusler for å finne sårbarheter for SARS-CoV-2 coronavirus, som forårsaker COVID-19-sykdommen, siden det ble funnet å ha forårsaket mystiske tilfeller av lungebetennelse i Wuhan, Kina i januar. I løpet av tre korte måneder kunne laboratorier rundt om i verden målrette individuelle proteiner, beregne og tegne noen av strukturene sine atom for atom med rekordhastighet. Andre forskere undersøker de gjenopprettede menneskers molekylbiblioteker og blod, og leter etter stoffer som kan binde og undertrykke disse virale proteiner. Mer enn 100 godkjente og eksperimentelle medisiner testes nå for bruk mot COVID-19. I midten av mars fikk den første frivillige injisert en eksperimentell vaksine fra selskapet Moderna.
Og noen forskere tester hvordan disse 29 proteinene interagerer med forskjellige deler av menneskecellen. Målet med forskningen er å finne medisiner som angriper verten, men ikke viruset. Dette virker som en lang vei fra å bekjempe et virus, men slike søk lar deg spore replikasjonssyklusen til viruset. I motsetning til bakterier, kan ikke virus kopiere seg selv. "Viruset bruker bærermekanismer," sier mikrobiolog Adolfo García-Sastre fra Icahn School of Medicine ved Mount Sinai Medical Center. De lurer vertscellene til å kopiere virale genomer og lage virale proteiner.
En idé er å stoppe denne typen arbeid som ble startet etter bevisstgjøring av viruset uten å forstyrre den normale funksjonen til cellen. Her er det knapt mulig å tegne en analogi med et antibiotikum for å bekjempe SARS-CoV-2, som dreper utenlandske bakterieceller uten tvil. "Jeg tror det er mer som kreftterapi," fortalte Kevan Shokat, en farmakolog ved University of California, San Francisco. Med andre ord, vi kan snakke om selektiv ødeleggelse av menneskelige celler som har gått seg vill. Dette gjør det mulig å håndtere tilleggsmål, men dette reiser også et problem. Det er mye lettere for et medikament å fortelle forskjellen mellom en person og en bakterie enn mellom en person og en person som har gjennomgått et viralt angrep.
Dermed blir antivirale medisiner sjelden den "mirakelkur" som antibiotika er for å bekjempe bakterier. Legemidlet Tamiflu kan for eksempel redusere varigheten av SARS med en dag eller to, men det kan ikke helbrede sykdommen fullstendig. Legemidler mot HIV og hepatitt C må blandes med to eller tre andre medisiner fordi viruset raskt kan muteres og bli resistent. Den gode nyheten om SARS-CoV-2 er at den ikke muteres så raskt av virale standarder. I løpet av sykdommen kan du velge andre mål for behandling.
Salgsfremmende video:
Hindre at viruset kommer inn i cellen
La oss starte med hvor viruset vises. Viruset blir lurt inn i vertscellen. SARS-CoV-2 er dekket av pigger av lollipop-lignende proteiner. Tipsene til disse piggene kan binde seg til ACE2-reseptoren, som er til stede i noen menneskelige celler. Det er på grunn av disse piggproteinene at coronaviruses fra gruppen inkludert SARS-CoV-2, MERS-CoV (Middle East respiratory syndrom coronavirus) og SARS (SARS-virus) fikk navnet sitt - de lager tross alt en slags krone. De tre coronavirusene er så like på grunn av piggproteinene sine at forskere bruker en strategi for å behandle MERS og SARS for å bekjempe SARS-CoV-2. Kliniske studier av vaksinen fra Moderna kunne starte så raskt fordi de bygger på tidligere forskning på MERS-proteinet.
Piggproteinet er også i fokus for antistoffterapi. Slike behandlinger kan utvikles raskere enn en ny pille, fordi i dette tilfellet styrken til det menneskelige immunforsvaret er involvert. Immunsystemet tvinger en proteinforbindelse kalt antistoffer til å nøytralisere fremmede proteiner som de som er båret av et virus. Noen amerikanske sykehus prøver å overføre pasienter med antistoffrikt plasma fra de som har hatt COVID-19. I dag tester forskerteam og bioteknologiselskaper plasmaet til utvinnede mennesker for å bestemme antistoffer som kan produseres i store mengder i fabrikker. Piggproteinet er et perfekt logisk mål for antistoffer, fordi det er mye av det utenfor viruset. Igjen er likhetene mellom SARS-CoV-2 og SARS gunstige her."Det er så lik SARS at vi fikk et forsprang og tok et forsprang," sier programleder Amy Jenkins fra Defense Advanced Research Projects Agency, som finansierer fire forskjellige team som jobber med antistoffterapier. for behandling av COVID-19.
Men SARS-CoV-2-viruset er ikke nok bare for å feste piggproteinet til reseptoren for å komme inn i cellen. Faktisk er ryggraden passiv til den deler seg i to. Viruset bruker et annet humant enzym, si furin eller TMPRSS2 (et dissonant navn), som utilsiktet aktiverer piggproteinet. Noen eksperimentelle medisiner er designet for å forhindre at disse enzymene utilsiktet utfører arbeidet med viruset. En mulig mekanisme for hypen på malaria-medikamentet hydroksyklorokin, som Trump er fikset på, er nettopp ved å undertrykke tornenes aktivitet.
Når piggproteinet aktiveres, smelter SARS-CoV-2 med vertscellemembranen. Han injiserer genomet sitt og kommer seg inn.
Forstyrre reproduksjonen av viruset
For en menneskelig celle ser det nakne genomet til SARS-CoV-2 ut til å være en spesifikk type RNA, et molekyl som vanligvis gir instruksjoner for å lage nye proteiner. Derfor begynner menneskecellen, som å være som en soldat som fikk en ny ordre, lydig å produsere nye virusproteiner, og nye virus vises.
Replikering er en kompleks prosess som antivirale medisiner kan påvirke. "Det er mange, mange proteiner involvert … og mange potensielle mål dukker opp," sier virolog Melanie Ott, som jobber ved Gladstone Research og ved University of California, San Francisco. For eksempel påvirker det eksperimentelle antivirale medikamentet Remdesivir, som gjennomgår kliniske studier for sin egnethet for behandling av COVID-19, et viralt protein som kopierer RNA, og deretter blir prosessen med genomkopiering forstyrret. Andre virale proteaseproteiner er nødvendige for å frigjøre virale proteiner som er koblet inn i en lang streng, slik at de kan løsne og hjelpe viruset til å gjenskape seg selv. Og noen proteiner er med på å modifisere den indre slimhinnen i menneskecellen,lage bobler der som blir til små virusfabrikker. "Replikeringsmekanismen sitter på konvolutten, og begynner plutselig å produsere tonnevis av viralt RNA, og gjøre det om og om igjen," sa Matthew Frieman, en virolog ved University of Maryland School of Medicine, til meg.
I tillegg til proteinene som hjelper viruset med å replikere seg, og piggproteinene som utgjør den ytre kapsel av coronavirus, har SARS-CoV-2 et sett med veldig mystiske "tilbehørsproteiner" som er unike og unike for dette viruset. Hvis vi forstår hva disse tilbehørsproteinene er til, kan forskere oppdage andre måter SARS-CoV-2 samhandler med menneskecellen, sa Freeman. Det er mulig at tilbehørsproteiner hjelper viruset på en eller annen måte å omgå det naturlige antivirale forsvaret av den menneskelige cellen. I dette tilfellet er dette et annet potensielt mål for stoffet. "Hvis du avbryter denne prosessen," sa Freeman, "kan du hjelpe cellen å undertrykke viruset."
Slik at immunforsvaret ikke svikter
Antivirale medisiner er mest sannsynlig mest effektive i de tidlige stadiene av infeksjonen, når viruset har infisert få celler og laget få kopier av seg selv. "Hvis antivirale medisiner blir gitt for sent, er risikoen at immunkomponenten allerede er brutt av denne tiden," sier Ott. I det spesifikke tilfellet av COVID-19 opplever de pasientene som blir alvorlig syke og uhelbredelig den såkalte cytokinstormen, når sykdommen utløser en voldelig og ukontrollert immunrespons. Dette er unaturlig, men en cytokin storm kan påvirke lungene ytterligere, noen ganger veldig alvorlig, da det får væske til å samle seg i vevene. Stephen Gottschalk, en immunolog ved St. Jude Children's Research Hospital, snakker om dette. Og dermed,En annen måte å bekjempe COVID-19 er ved å målrette immunresponsen, ikke selve viruset.
En cytokinstorm skjer ikke bare under COVID-19 og andre smittsomme sykdommer. Det er mulig hos pasienter med arvelige sykdommer, med autoimmune sykdommer, hos de som har gjennomgått benmargstransplantasjon. Disse medisinene som beroliger immunforsvaret hos slike pasienter, blir nå omorientert for å bekjempe COVID-19 gjennom kliniske studier. Reumatolog fra University of Alabama, Randy Cron, planlegger å utføre små studier av den immunsuppressiva Anakinra, som for tiden brukes til å behandle revmatoid artritt. Andre kommersielt tilgjengelige medisiner som tocilizumab og ruxolitinib, som ble utviklet for behandling av leddgikt og benmarg, blir også gjenbrukt. Det er ganske problematisk å bekjempe en virusinfeksjon ved å undertrykke immunforsvaret,fordi pasienten må bli kvitt viruset samtidig.
Dessuten indikerer Crohn, statistikken over COVID-19 sykdommer at cytokinstormen under denne sykdommen er unik, også sammenlignet med andre luftveisinfeksjoner som influensa. "Det starter veldig raskt i lungene," sier Krohn. Men samtidig påvirker det mindre organer. Biomarkørene til en slik cytokin storm er ikke så "veldig" høye som vanlig, selv om lungene er hardt rammet. Tross alt er COVID-19 og viruset som forårsaker denne sykdommen ukjent for vitenskapen.
Innledende forskning for å lage medisiner mot COVID-19 fokuserer på å repurponere eksisterende medisiner, fordi på den måten kan en pasient i en sykehusseng få noe raskere. Leger kjenner allerede til bivirkningene, og selskaper vet hvordan de skal produsere dem. Men disse repurposed medisinene vil neppe være et universalmiddel for COVID-19, med mindre forskerne er utrolig heldige. Imidlertid kan disse medisinene hjelpe en pasient med en mild form for sykdommen, og forhindre at han utvikler seg til en alvorlig form. Dette frigjør en ventilator. "Over tid vil vi sikkert oppnå stor suksess, men foreløpig trenger vi noe for å starte," sier Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
