For hver 700 babyer over hele verden fødes en med Downs syndrom. Moderne diagnostiske metoder er i stand til å oppdage det beryktede ekstra kromosomet i bokstavelig forstand i embryoet. Men mange foretrekker å ikke vite noe, og noen, selv etter å ha hørt en slik diagnose, bestemmer seg for å føde.
Den internasjonale Downs syndrom-dagen feires den 21. av den tredje måneden for åttende år på rad. Datoen er ikke tilfeldig: det var 21. mars de assosierte med tre kopier av kromosom 21 - den vanligste genetiske patologien i verden. Syndromet er utrolig og mystisk: i det siste århundre har det i gjennomsnitt blitt født det samme antallet nesten identiske barn med samme fysiske og mentale abnormiteter. Utseendet til et ekstra kromosom hos et foster avhenger ikke av rase, foreldrenes bosted, deres livsstil og helsetilstand.
Dette syndromet ble først beskrevet av den engelske legen Langdon Down (1828-1896). I sitt arbeid "Observations on the etnisk classification of mentally retarded people" beskrev han i 1866 de morfologiske egenskapene til mennesker med psykiske funksjonshemninger. Et slikt barn er forskjellig utad fra andre barn: det har en skrå øyeform, et lite hode, et flatt ansikt, en uregelmessig bit, korte armer og ben. Han har nedsatt koordinering av bevegelser og dårlig muskeltonus.
I tillegg til å liste opp ytre egenskaper i detalj, bemerket Dr. Down også at barn har hyppige hjerte- og endokrine mangler, og at barn med funksjonshemninger er lærbare. Down påpekte viktigheten av leddgymnastikk for utviklingen av talen deres, samt barnas tilbøyelighet til å imitere, noe som kan bidra til deres læring. Langdon Down har riktig konstatert at dette syndromet er medfødt, men feilaktig assosiert det med foreldrenes tuberkulose. I 1887 publiserte Down en mer fullstendig monografi, "Mental Illness in Children and Adolescent." Senere ble syndromet av mental retardasjon oppkalt etter Dr. Down.
Langdon Down mente feilaktig at barnets mentale funksjonshemning var relatert til foreldrenes tuberkulose. I dag er det kjent at risikoen for å få en baby med Downs syndrom avhenger av moderens alder. Gjennom årene øker antallet genetiske feil, og risikoen for å få et sykt barn øker. For kvinner under 25 år er sannsynligheten for å få et sykt barn 1/1400, opp til 30 - 1/1000, ved 35 år øker risikoen til 1/350, ved 42 år - opp til 1/60, og ved 49 år - opp til 1 / 12. Merkelig nok er alderen til mormoren også viktig. Jo eldre bestemoren var da hun fødte datteren, desto større er sannsynligheten for at hun føder barnebarnet eller barnebarnet sitt med Downs syndrom.
Langdon Down siterte også et fantastisk eksempel på en av pasientene hans, som med et mongoloid ansikt og andre karakteristiske skjelettlidelser, likevel hadde et fantastisk minne, leste for legen store passasjer fra det grunnleggende arbeidet til den berømte britiske historikeren Edward Gibbon (1737-1794) Sunset and Romerrikets fall”. I dag vil vi påpeke med dette eksemplet at patologien i Downs syndrom, i motsetning til Alzheimers sykdom, ikke gjelder sjøhestens gyrus, eller hippocampus, som ligger dypt i hjernens temporale lapper og er hovedstrukturen i det limbiske systemet. Skader på hippocampus hos mennesker forringer hukommelsen for hendelser nær øyeblikket av skade, memorisering, behandling av ny informasjon og forskjellen i romlige signaler.
Kampanjevideo:
Ekstra kromosom
I nesten et århundre etter beskrivelsen av syndromet kunne forskere fortsatt ikke telle antall menneskelige kromosomer. Til slutt ble dette gjort, og leger som taklet problemet med nedturer, oppdaget til sin overraskelse at patologien til hjernen og ansiktsskjelettet var forårsaket av den såkalte trisomien, eller tilstedeværelsen av tre kromosomer av det 21. paret. Årsaken til sykdommen er et brudd på prosessen med kromosomdivergens under dannelsen av kjønnsceller (egg og spermatozoer), som et resultat av at barnet får fra moren (i 90% av tilfellene) eller fra faren (i 10% av tilfellene) et ekstra 21. kromosom.
Senere viste det seg at Downs syndrom også kan forekomme i nærvær av et normalt antall kromosomer av det 21. paret, det vil si to. Men samtidig oppstår en duplisering, eller dobling, av en del av en av kromosomene, som et resultat av at et unormalt fragment av et kromosom med et ubestemt antall ukjente gener vises. Først etter endt arbeid med dekoding av det menneskelige genomet begynte det gradvis å rydde opp.
Hvorfor mennesker med Downs syndrom ofte er syke
Det viktigste gjennombruddet i forståelsen av sykdommens genetiske natur var forbundet med oppdagelsen av et ukjent protein. Det hadde uttalt enzymatiske egenskaper, oppdaget under studiet av den genetiske bakgrunnen for utvikling av celler i immunsystemet (T-lymfocytter) etter aktivering ved hjelp av forskjellige antigener. T-lymfocytter inkluderer spesielt "hjelpere" som hjelper til med å utløse immunresponsen.
I aktiverte lymfocytter øker konsentrasjonen av den såkalte kjernefaktoren NFAT, som passerer fra cytoplasmaet inn i cellekjernen og "slår på" immunforsvargenene. Et av disse genene er et stykke DNA som koder for en proteinkanal som kalsiumioner passerer gjennom cytoplasmaet. En økning i kalsiumkonsentrasjonen i aktiverte T-lymfocytter utløser deres utvikling og deling, derfor selve immunprosessen.
Downs syndrom er assosiert med genetiske abnormiteter i det 21. paret av kromosomer. Det nylig studerte DYRK-enzymet, hvis gen ligger i umiddelbar nærhet av den "kritiske sonen til Downs syndrom", spiller en viktig rolle i dette.
Metoden for RNA-interferens, som involverer "interferens" av små RNA-molekyler, som ved bruk av spesifikke enzymer ødelegger lange messenger-RNA-molekyler som bærer genetiske "kommandoer" fra kjernen til cytoplasma, gjorde det mulig å "slå av" noen gener og studere hele prosessen i detalj.
Det var da det ble oppdaget et ukjent protein - en enzymkinase med en dobbel funksjon, og det ble kalt "dual specific kinase" (DYRK). På den ene siden "slukker" den aktiviteten til kalsineurin, og holder derved kjernefaktoren NFAT i cytoplasmaet, og på den annen side undertrykker den selve kjernefaktoren NFAT, og forhindrer aktivering av andre enzymer.
Å tyde dette fantastiske fenomenet har tiltrukket seg forskere. Charles A. Hoeffer, MD fra Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, og i en studie publisert i The Journal of Neuroscience i 2007 bemerket deres kolleger at DYRK-genet ligger på kromosom 21 i umiddelbar nærhet av Downs syndrom kritiske sone. Det var etter oppdagelsen av DYRK at det ble klart hvorfor, i tillegg til psykiske lidelser og skjelettabnormaliteter, også immunforstyrrelser blir observert i Downs syndrom.
Forskerne konstruerte en musemodell av Downs syndrom ved å deaktivere NFAT- og kalsineuringenene. "Slå av" disse viktigste cellulære regulatorene førte til fødselen av mus med karakteristiske endringer ikke bare i organismen som helhet, men også i nivået på deres intelligens. Forskere testet musenes evne til å navigere i labyrinter og finne sikkerhetsøyer i bassenget.
Forskerne oppdaget en kinase med dobbel spesifisitet og kalsineurin, som er spesielt viktig for normal utvikling av nerveceller i frontallappbarken, har bevist sin verdi i eksperimenter med mus. Denne oppdagelsen bekrefter også fellesheten til den embryonale utviklingen av nervesystemet og immunforsvaret til det utviklende fosteret.
Blokkerer Downs syndrom kreft?
Thomas E. Sussan, Annan Yang fra Johns Hopkins University School of Medicine og kolleger har også jobbet med en musemodell av Downs syndrom for å forstå mekanismene for kreftvekst. I januar 2008 ble resultatene av forskningen publisert i tidsskriftet Nature. Vi snakker om det såkalte beskyttelsesgenet Ars, som normalt beskytter oss mot adenomatøs polypose i tykktarmen, der kjertelpolypper vokser i slimhinnen i tykktarmen. Ars-genmutasjonen "fjerner" beskyttelsen, og åpner dermed veien for regenerering av disse cellene og utvikling av svulster.
Det var ingen grenser for forskernes overraskelse da de fant at i hybrider av mus med Downs syndrom og mus med det mutante Ars-genet, som er utsatt for polypose, ble tarmtumorer observert 44% mindre enn når de krysset friske mus og mus med det mutante Ars-genet.
Dunmus bar tre kopier av kromosom 16, som inneholder 50% av homologene til det 21. paret av humane gener. Av spesiell interesse var mus med Downs syndrom, i genomet på 16 par hvor det bare er 33 humane homologer. Ets-genet hadde den største aktiviteten blant disse "33 heltene", hvis antitumoreffekt var avhengig av antall kopier.
Dens forkortelse står for "tidlige stadier av [kreft] transformasjon." Normalt er genet også en begrensende faktor for tumorvekst, men etter mutasjon begynner genet tvert imot å anspore tumorvekst, og har lenge vært kjent som genet for kreft "promotering". Det ble oppdaget i cellene til brysttumorer hos mus, og deretter hos mennesker.
Som ofte er tilfelle, avklarte ikke nye funn bildet av utbruddet av Downs syndrom, men bare forvirret det enda mer. Forskere har ennå ikke funnet ut hvordan nøyaktig hvordan syndromet, manifestert i form av kognitive, skjelett- og immunforstyrrelser, plutselig var knyttet til kreftvekst. I dag er det kjent at kreft utvikler seg hovedsakelig på bakgrunn av en immunmangel som øker med alderen, derfor kalles denne sykdommen også sykdommen i alderdommen.
I en alder av 16 kan thymus, eller thymus kjertel, svare på hundre millioner eller flere antigener. I en alder av 60 år svarer han bare på to millioner. Men hvordan er dette relatert til død av nevroner, som som kjent ikke deler seg i det hele tatt (bare noen få stamceller deler seg), noe som fører til psykisk funksjonshemning.
Dermed åpner videre forskning i Downs syndrom muligheter for viktige funn som kan belyse en lang rekke problemer: immun, kreft, skjelettdannelse og levedyktigheten til nerveceller. Derfor er arbeidet til leger og biologer veien til å realisere muligheten for molekylær terapi for barn med Downs syndrom i en tidlig alder, når hjernen er mest i stand til endringer.
