Et intervju med biolog Vadim Gladyshev om årsakene til aldring og utsiktene for å forlenge livet
Laboratory for Systems Biology of Aging ble åpnet ved N. N. Belozersk Moskva statsuniversitet i 2017 finansiert med et tilskudd fra regjeringen i Den Russiske Føderasjon. Det ledes av en utdannet ved Moscow State University, professor ved Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" spurte ham om hvorfor vi blir gamle, hva vi skal gjøre med det og hva kollegene hans i Russland og USA gjør.
Det er ganske mange aldringskonsepter. La oss se på denne prosessen først på et lite, mobilnivå. Hvordan vil du definere en gammel celle?
- Fra mitt synspunkt er aldring akkumulering av skadelige endringer med alderen. Dette er ikke bare molekylær skade, endringer kan være forskjellige: det kan være en overflødig eller utilstrekkelig mengde av en komponent, eller en cellulær ubalanse eller andre endringer. For eksempel i sammensetningen av proteinkomplekset er det ene proteinet mer enn nødvendig, og det andre er ikke nok. Disse endringene akkumuleres med alderen. Dette gjelder både cellen og organismen, fordi de fleste encellede organismer eldes så vel som flercellede organismer, det ikke er stor forskjell. Men i en flercellet organisme er det vanskeligere, fordi forskjellige organer og forskjellige celler inne i organer eldes i den, og de interagerer på en måte med hverandre. Ulike organer kan eldes med forskjellige hastigheter, forskjellige celler kan eldes med forskjellige hastigheter, og de påvirker hverandre.
Er det en slags grense som du kan skille et gammelt bur fra et gammelt?
- Nei, det er en så kontinuerlig prosess. Aldring begynner faktisk med befruktning. Egget ble befruktet, en ny organisme oppsto og begynte straks å eldes. Det er bare at det er en høy dødelighet blant embryoene, så skader er ennå ikke synlige på bakgrunn av alt annet. Dette manifesterer seg faktisk først etter ni år, når det gjelder mennesker, når dødeligheten begynner å stige med alderen.
Kan du skille ut en viktig årsak til aldring?
- Det er problemet. Det er ikke klart hvordan man lager et eksperiment som gjenspeiler overgangen til hele systemet til den gamle tilstanden, og ikke noen av delene. Vanligvis tar de en del, for eksempel et gen eller organell, og ser på dem for å forstå aldring. Men dette kan ikke fullt ut gjenspeile det aldrende bildet av hele organismen.
Salgsfremmende video:
Så vi kan ikke ta noen eneste faktor og kalle det årsaken?
- Det er ingen hovedårsak til aldring. Det kan ikke eksistere i prinsippet. Se for deg følgende situasjon: noen faktorer har blitt begrensende. Her er det - hovedårsaken til aldring, på grunn av at alt blir gammelt. Naturlig utvalg kan da forventes å svekkes for alle andre komponenter. La oss si at det er noe annet protein som fungerer veldig bra, det brytes ikke ned, og det fungerer hele livet. Og en mutasjon oppsto i ham, han ble litt verre på grunn av dette. Men det vil ikke gjøre noe, det vil ikke bli eliminert ved seleksjon, fordi en annen grunn til aldring fremdeles er begrensende. Så oppsto en mutasjon i et annet gen, i et tredje … Alt vil gradvis bli verre og verre til det synkroniseres med faktoren som var hovedfaktoren i vår begynnelse. Som et resultat, igjen, vil mange faktorer fungere sammen om aldring, og det vil ikke være en hoveddel. Men synkroniseringen vil ikke være perfekt,og dette manifesterer seg forskjellig i forskjellige arter. Mus, spesielt laboratorier, dør ofte av visse typer kreft, og mennesker dør av hjertesykdom. Dette skjer fordi synkroniseringen av utryddelsesprosessene ikke er absolutt, det er en annen disposisjon for aldersrelaterte sykdommer.
Hvor entydig er aldring av celler og aldring av organismen koblet sammen? Anta at vi har en naken føflekkerotte som praktisk talt ikke eldes. Samtidig skrev du nylig at det ble funnet noen aldringsmekanismer i den. Betyr dette at individuelle celler blir gjenstand for aldring, men føflekkerotten selv ikke er det?
- Nei, det er ikke helt sant. Jeg tror at graveren blir gammel. Han lever bare veldig lenge. Og fordi skadene våre samler seg sammen, er det vanskelig å finne årsaken. Men noen ganger kan du manipulere et slags referanseprotein som påvirker mange andre prosesser. La oss si at vi fjernet det - alt har endret seg, kroppen har blitt annerledes og nå eldes den litt annerledes og kan eldes lenger. Slik er det med gravemaskinen: den eldes lenger, og den eldes så lenge at det er veldig vanskelig å legge merke til denne prosessen.
Men samler man seg fremdeles på aldrende celler i kroppen?
- Sikker. For eksempel har den nevroner. De dannes under embryonal utvikling. Da erstattes de ikke, de er ikke-fornybare celler. Noen ganger skjer det noe i dem, for eksempel har det skjedd en mutasjon eller en annen feil - nevronen har dødd, og den kan ikke erstattes på noen måte. Noe tid har gått - en annen nevron dør, en annen, en tredje. Det viser seg at kroppen ikke kan annet enn å eldes. Dette gjelder alle pattedyr.
Vladimir Skulachev og medforfattere la fram antagelsen om at føflekkrotten er en neoten mus (det vil si en der utviklingen er kraftig redusert, derfor begynner individer å reprodusere seg i barndommen - forfatterens anmerkning), og en mann er en neotenisk ape. Derfor eldes en føflekkerotte langsommere enn en mus, og vi - saktere enn aper. Har vi egne mekanismer som lar oss eldes saktere?
- Dette er et interessant spørsmål. Vi har et prosjekt om dette emnet i Moskva-laboratoriet. Vi prøver bare å oppdage på nivå med evolusjonsprosesser noen fellestrekk mellom rotte mellom mennesker og føflekker i sammenligning med deres nærmeste, som ikke er neoten. På farten er ikke genene som er ansvarlige for disse prosessene funnet, men vi ser fortsatt.
Er det en sjanse for at vi kan låne en mekanisme for lang levetid fra graveren?
- Ja, dette er en av hovedideene på laboratoriet mitt. Vi ønsker å studere langlivede organismer, inkludert føflekkerotter, og på en eller annen måte bruke mekanismene som har oppstått i dem under evolusjonen. Men for folk er dette ikke et spørsmål om morgendagen, selvfølgelig, for først må du sjekke mus.
Diagram over sammenlignende levetid for forskjellige dyr. [A] Maksimal levetid, tatt i forhold til massen til en voksen; [B] Eksempler på langlevde arter; [C] Sammenlignende beliggenhet for noen pattedyrarter i forhold til deres gjennomsnittlige levetid. Illustrasjon fra en artikkel av Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Molekylære signaturer med lang levetid: innsikt fra sammenliknende studier mellom seminarer / seminarer i celle- og utviklingsbiologi.
Hvilke av livsforlengelsesstrategiene tror du har flest sjanser i løpet av den nærmeste fremtiden?
- En trend er enkle inngrep som kalorirestriksjon, de er allerede der, de kan testes. Å tiltrekke mekanismer fra langlivede organismer er en andre trend på lengre sikt, med potensial for mer drastiske endringer i levetid. Konvensjonelle enkle intervensjoner hos mus forlenger livet med maksimalt 20-30%. Hvis du blir overført til en person - og mest sannsynlig [slike inngrep] ikke vil fungere så bra for ham - er dette en økning i [forventet levealder] med 10 eller 20 år, ideelt sett. Og det er også et tredje alternativ - det er helt nytt, bare en artikkel er publisert om dette emnet, det er fremdeles lite data her - dette er foryngelse in vivo, inne i kroppen, når de såkalte "Yamanaka-faktorene" kan uttrykkes. Dette er fire transkripsjonsfaktorer som lar en celle bevege seg fra en voksen til en embryonal tilstand. Dette arbeidet kom ut for et år siden. Der uttrykte forskere disse fire genene i mus, noen av cellene gikk over i en yngre tilstand, og musen begynte å leve lenger. Men problemet er dette: når vi forynger cellen, øker vi sannsynligheten for kreft kraftig. Derfor, i det arbeidet, jukset de litt, eller noe: de gjorde et eksperiment på en kortvarig muselinje, som ikke hadde tid til å utvikle kreft. Men i prinsippet er dette en veldig god idé. Du kan samtidig forynge og bekjempe kreft, kombinere disse strategiene. Dette området har stort potensiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier at det pågår forskning på dette temaet.vi øker sannsynligheten for kreft kraftig. Derfor, i det arbeidet, jukset de litt, eller noe: de gjorde et eksperiment på en kortvarig muselinje, som ikke hadde tid til å utvikle kreft. Men i prinsippet er dette en veldig god idé. Du kan samtidig forynge og bekjempe kreft, kombinere disse strategiene. Dette området har stort potensiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier at det pågår forskning på dette temaet.vi øker sannsynligheten for kreft kraftig. Derfor, i det arbeidet, jukset de litt, eller noe: de gjorde et eksperiment på en kortvarig muselinje, som ikke hadde tid til å utvikle kreft. Men i prinsippet er dette en veldig god idé. Du kan samtidig forynge og bekjempe kreft, kombinere disse strategiene. Dette området har stort potensiale. Jeg har hørt fra flere laboratorier at det pågår forskning på dette temaet.
"Men i dette tilfellet kan vi ha et problem med at vi er tregere med å lære oss å bekjempe kreft enn å omprogrammere celler
- Hvorfor det i tilfelle av kreft også har vært veldig stor fremgang de siste årene. Kreft er nå sekvensert, hoveddriverne er funnet for hver type kreft, og hemmere er valgt for disse driverne. Tidligere var behandlingen enkel: cellegift eller radio - og hei, det er det samme for alle. Og nå tar de kreft, sekvensert og allerede vet hvilken hemmer de skal ta, som virker på selve genet som forvirret. Dette er et helt annet nivå.
Forfatter: Polina Loseva
