En gruppe amerikanske forskere har funnet ut at kreft i bukspyttkjertelen er i stand til å omprogrammere seg selv og endre metabolisme for å spre seg til andre vev og organer og bli immun mot cellegift. Samtidig fant forskerne hans akilleshæl: han trenger glukose for å metastasere. "Lenta.ru" snakker om detaljene i studien, publisert i tidsskriftet Nature.
Til tross for betydelige fremskritt innen kreftbehandling, er noen kreftformer fortsatt svært dødelige. For eksempel, duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen, som rangerer nummer to i utviklede land i antall dødsfall fra ondartede neoplasmer. Dødeligheten forklares med det faktum at den primære svulsten består av forskjellige populasjoner av celler som skiller seg fra hverandre i genetiske, epigenetiske og andre egenskaper. Det er veldig vanskelig å finne de riktige medisinene: Noen celler reagerer muligens ikke på behandlingen.
I tillegg foregår evolusjonsprosesser i en kreftsvulst, og noen underpopulasjoner, som for eksempel oppstår som et resultat av mutasjoner, får en fordel i forhold til andre. Likevel er det vist at til og med kreftceller som skiller seg fra hverandre inneholder de samme drivermutasjonene som fremmer veksten av ondartede neoplasmer. I tillegg er de aller fleste (om ikke alle) mutasjoner som er unike for hver underpopulasjon, som det viste seg, "haikere." Det vil si at de ikke på noen måte påvirker cellens evne til å reprodusere seg, men de sprer seg på grunn av det faktum at de er i nærheten av førermutasjonen.
Spørsmålet oppstår: hva fører til fremveksten av heterogene svulster og dannelse av medikamentresistente metastaser? I følge forskerne handler det ikke om genetiske mutasjoner, men om epigenetisk regulering. Som et resultat av tilknytning av forskjellige molekyler til DNA, er noen gener slått av, mens andre øker aktiviteten. Disse endringene kan overføres fra foreldrecellen til datteren, som til slutt danner en underpopulasjon. For å finne ut hvordan dette skjer studerte forskerne endringer i epigenomet (den generelle epigenetiske tilstanden til celler) under dannelsen av underpopulasjoner og metastaser av bukspyttkjertelenokarcinom.
Vevsprøver ble brukt fra primære og sekundære svulster hos fem pasienter. Vi tok forskjellige underpopulasjoner, inkludert den som alle de andre stammet fra (det var hun som forårsaket kreft, og hennes etterkommere fungerte som "frø" for metastaser). Deretter ble en immunhistokjemisk analyse utført: ved bruk av merkede antistoffer ble proteiner (histoner) knyttet til DNA påvist, som to eller tre metylgrupper (CH3) var knyttet til. Metylering er en av metodene for epigenetisk regulering som er i stand til både å undertrykke og styrke genaktivitet. Effekten avhenger av hvilken type histon og hvor CH3 er festet. Forskerne var interessert i histon H3-metylering på K9-stedet, som har vist seg å føre til hemming av det proteinbundne genet.
Lever med metastaser fra kreft i bukspyttkjertelen
Foto: Haymanj / Wikipedia
Salgsfremmende video:
Forskere har identifisert graden av epigenetiske endringer i alle histoner H3, lokalisert i et kompakt område med kromosomer - heterokromatin. Dette er tett brettede seksjoner av kromosomer der gener er inaktive. Forskere var imidlertid ikke interessert i alt heterokromatin, men i dets individuelle regioner (domener) - LOCK og store hypometylerte DNA-blokker. LÅS er vanligvis preget av høye nivåer av H3-metylering, mens hypometylerte blokker i kreftsvulster er lave. Det viste seg at hos pasienter som svulsten metastaserte til leveren og lungene, var nivået av histonmetylering lavt. Hos de pasienter hvis metastaser bare var begrenset til mageregionen, forble antallet modifiserte histoner høyt.
Dette antyder at sekundære svulster dannes på grunn av det faktum at individuelle underpopulasjoner av ondartede celler omprogrammerer seg, og aktiverer de generene som skal være "stille". Ytterligere analyser med cellelinjer ekstrahert fra metastaser og primære svulster hos åtte pasienter bekreftet at utvikling av kreft er assosiert med en global restrukturering av epigenomet.
Mikrograf av adrenokarsinom i bukspyttkjertelen
Bilde: KGH / Wikipedia
Endringer ble også funnet i euchromatin, en aktiv og ikke-kompakt region av genomet. Noen av genene som er funnet her, blir aktivert på grunn av berikelse av metylgrupper på K36-stedet i histoner H3. Andre ble derimot undertrykt på grunn av et fall i K36-metylering.
Forskere analyserte hvilke gener som ble påvirket av epigenetiske forandringer for å finne ut om omprogrammeringen virkelig er relatert til svulstens aggressivitet. Det er fastslått at i LOCK-regionen, når metyleringsnivået faller, aktiveres gener assosiert med aktiviteten til oksidoreduktase. Dette enzymet er en antioksidant og avgifter reaktive oksygenarter, noe som gjør celler resistente mot oksidativt stress. Gener involvert i DNA-reparasjon blir aktivert i euchromatin, og svulster blir resistente mot cellegift.
Hvordan hemme veksten av svulster i bukspyttkjertelen? Det har blitt funnet at metastatiske celler absorberer mye glukose, noe som forbedrer syntesen av forskjellige stoffer, og også svekker generasjonen av reaktive oksygenarter som hjelper til å undertrykke kreftvekst. I tillegg er pentosefosfatveien (en alternativ måte å glukoseoksidasjon) assosiert med epigenetisk regulering som fremmer tumorvekst. Det kan være et potensielt mål for medisiner som forhindrer metastaser av adenokarsinom i bukspyttkjertelen.
Alexander Enikeev
