Sergei Medvedev: Da jeg var barn og ung mann, husker jeg hvordan avisene stadig trompet: noe er i ferd med å skje når menneskets genom blir dechiffrert, når alle disse blokker og murstein blir klare … Og nå er menneskets genom blitt avkodet - hva er det neste? En vitenskap kalt "bioinformatikk" vises. Hva det er? Er det avkodede menneskelige genom et slags konstruktør, Lego, som menneskelivet er skapt fra? Gjesten vår er Mikhail Gelfand, bioinformatiker, leder av masterstudiet Bioteknologi ved Skoltech, visedirektør for Institute for Information Transmission Problems of the Russian Academy of Sciences.
Mikhail Gelfand: Jeg er også professor ved Fakultet for informatikk ved Higher School of Economics og ved Fakultet for bioingeniørvitenskap og bioinformatikk ved Moscow State University.
Slik jeg forstår det, er det tre milliarder bokstaver i genomet. Vi vet koden - hva kan vi gjøre med denne koden? Dette er en slags kokebok for livet, kan vi nå lage et menneske, en homunculus fra et reagensglass?
- Dette er livets kokebok i den forstand at livet kan reprodusere seg i henhold til oppskriftene i denne boken. Vi vet ikke hvordan, vi er dårlige kokker i denne forstand.
Generelt sett er denne metaforen med å dechiffrere og lese genomet ikke veldig vellykket, fordi dechifisering forutsetter forståelse, og så langt forstår vi ganske dårlig. Vi lærte å reprodusere DNA-arvelighetsmolekylet som var i en levende celle, og så i et prøverør, på en datamaskin, vet vi i hvilken rekkefølge disse bokstavene er kombinert i dette molekylet. Men å forstå betydningen er en litt annen ting.
Bioinformatikk dukket opp som en uavhengig vitenskap nøyaktig da biologien gradvis begynte å transformere fra en vitenskap som arbeider med individuelle objekter til en vitenskap med mye data. I dette øyeblikket blir det nødvendig å lagre, forstå, analysere disse dataene og gjøre noe med dem.
Dette er omtrent hvilke år?
- I 1977 utviklet vi metoder for å bestemme sekvensen av DNA (jeg sier spesifikt: ikke "dekoding", men "bestemmelse av sekvensen"). Bioinformatikk begynte å dukke opp, tilsynelatende, på begynnelsen av 80-tallet. Jeg var veldig heldig: Da jeg ble uteksaminert fra universitetet i 1985, var det et så fantastisk felt der det ikke var behov for å lære noe, det startet fra bunnen av, du kunne bare ta det og gjøre det. Dette er veldig sjelden i historien.
Salgsfremmende video:
Bruker den mer matematiske metoder?
- Metodene i den er matematiske i følgende forstand: du må tenke. Noen steder er det vakre algoritmer, vakker statistikk, men i prinsippet er matematikken der ganske triviell, det er ingen matematiske magiske tråder der. Du trenger en ferdighet for å huske på mange ting og prøve å forklare det på forskjellige måter, og den andre ferdigheten er å stille enkle spørsmål. Sånn sett var matematikkundervisning veldig nyttig for meg, ikke så mye, kanskje utdanning, som kommunikasjon med bestefaren Izrail Moiseevich Gelfand, som var matematiker og jobbet mye innen eksperimentell biologi.
Nå registreres genomet, sekvensen bestemmes - hva kan vi gjøre av dette? Jeg hørte det er en ny teknologi: vi kan ta litt genkjede og fikse den, sette inn en god i stedet. Det vil si at vi kan operere med disse brevene?
- CRISPR er en genteknikk, en av de veldig avanserte, veldig moderne teknologiene som lar deg gjøre veldig presise og spesifikke manipulasjoner.
Folk fikk bare flere muligheter. I prinsippet visste folk hvordan man skulle sette inn og fjerne gener før, det var bare vanskeligere eksperimentelt, ikke noen manipulasjoner var teknisk gjennomførbare. Nå har verktøyet utvidet. Det var mulig å bygge hus, som i Sparta, bare med en øks, og nå er det også en sag og til og med et stikksag, du kan klippe ut noen vakre platebånd. I denne forstand er teknologisk fremgang veldig stor, men foreløpig ikke veldig meningsfull. Vi forstår noen ting: at det er en enkel monogen sykdom der ett enkelt gen brytes - det er tydelig at hvis du fikser det, vil du ha et normalt embryo.
Og dette er allerede til behandling?
- Nei, det er ikke kurert, du kan ikke manipulere menneskelige embryoer - det er ganske enkelt forbudt ved lov.
Men slik jeg forstår det, er det i bevegelse. I England tillot de det - med embryoer opp til 11 dager …
- I Kina vil de ikke engang spørre noen. Du kan ikke bremse ishallen ved å plassere skilpadder under den: du synes synd på skilpaddene, men skøytebanen vil være tom. I denne forstand vil det selvfølgelig bevege seg, men menneskeheten trenger å forstå det. Dette er en virkelig alvorlig ting som trenger refleksjon.
Hun er ikke den første. Da genteknikk nettopp hadde begynt på midten av 70-tallet, da det ble klart at genom kunne manipuleres (da fremdeles bakteriell), var det allerede et alvorlig problem: De var for eksempel redde for at de ved et uhell skulle lage noen superbug, og den ville spise alle. Det var spesielle konferanser der regler ble utviklet for hva vi gjør og hva vi ikke gjør. Ethvert nytt sett med verktøy utvider muligheter, øker ansvaret, og det må forstås.
reiser etiske spørsmål …
- Og hvis vi snakker om bioinformatikk, og går tilbake til det du spurte, så er det en litt annen historie. Det er to aspekter ved det. Det viste seg at vi kan svare på ganske mange klassiske biologiske spørsmål ganske enkelt på en datamaskin.
Jeg driver med mye genomikk av bakterier. Det er mange bakterier som ett eksperiment ble gjort med i livet, nemlig sekvensen av genomet ble bestemt. Vi vet ganske mye om dem: hva de spiser, hva de ikke kan spise, hvordan de puster, hva de trenger å legge til miljøet, uten som de ikke kan overleve, men ikke kan gjøre det selv, og så videre.
Hvor mye enklere er bakteriegenomet sammenlignet med menneskets genom?
- Det er ikke så kritisk. Vi deler 30% av genene med E. coli. Når det gjelder antall gener, er en typisk bakterie tusenvis, og en person er 25 tusen.
Vet du helt hvilket gen som er ansvarlig for hva i bakterier?
- Ikke helt, men vi vet mye.
Mye mer enn en person?
- I prosent - selvfølgelig.
Den andre tingen som har dukket opp (og dette igjen, er relatert til teknologisk utvikling i eksperimentell biologi) og krever forståelse innen bioinformatikk, er at vi kan se på hele cellen. En klassisk ting: en doktorgradsstudent studerer et visst protein, han kjenner partnerne til dette proteinet, vet hvordan dette proteinet interagerer med DNA, hvis det interagerer med det, vet når genet til dette proteinet er slått på og når slått av. Dette er en så fullverdig avhandling, flere vitenskapelige artikler om ett protein. Og så dukker det opp metoder som lar deg svare på de samme spørsmålene for alle proteiner samtidig. For første gang har vi et integrert bilde av hvordan cellen fungerer; hun er nå veldig ufullkommen.
Det er et protein som er ukjent for deg, men du kan forutsi ved å se på genomet …
- Dette er to forskjellige spørsmål. Vi er i stand til å forutsi funksjonene til proteiner uten å gjøre noen eksperimenter med dem. Dette er en vakker bioinformatikk basert på alle slags evolusjonshensyn.
Basert på genprofilen hans?
- Protein er det som er kodet i et gen, så det er bedre å snakke om et gen: basert på hvem dette genet er med, hvem dette proteinet ser ut fra i det minste litt kjent, på hvordan det reguleres når det slås på og slår seg av.
Det samme kan vel gjøres om en person?
- Det er vanskeligere. Teknisk sett kan du det.
Se på genomet til en person på embryonalt nivå og si: et geni vil vokse eller Down vil vokse
- Dette er en historie om at proteinets funksjon generelt er ukjent, ingenting var kjent om det i det hele tatt, og vi kan forutsi det. Og det du snakker om er et kjent sett med proteiner, men med noen varianter - det er en litt annen historie.
Mennesket består av kjente proteiner
- Delvis kjent, delvis ikke. Det viste seg at vi har mye heterogen informasjon om hvordan cellen fungerer. Informasjonen er veldig ufullkommen, hvert eneste faktum kan lett vise seg å være feil, men samlet sett er de fortsatt riktige. Og ut fra dette kan man prøve å beskrive cellen som en helhet.
Molekylærbiologi har lenge blitt kjeftet ut av filosofer for å være en reduksjonistisk vitenskap. Her ser du på elefanten i deler: noen studerer benet, noen - halen, noen - bagasjerommet, og ikke noe komplett bilde er lagt til. Nå begynner det å ta form for første gang. Et av de paradoksale resultatene av dette er at vår kunnskap og forståelse i absolutt forstand øker veldig raskt. Fremgangen i biologi er fantastisk: vi vet mye mer enn vi visste for 10 eller 20 år siden, ikke engang mange ganger, men størrelsesorden mer.
Men uvitenhetsområdet vokser enda raskere. Det vil si at den relative kunnskapen min etter min mening faktisk avtar, siden det blir klart at det er så åpne områder, for omtrent ti år siden det rett og slett ikke falt opp for oss at dette skjer. Og nå ser vi at det er det, men vi vet ikke hva vi skal gjøre med det. Dette er veldig kult.
Det er klart hvem Down blir: et ekstra kromosom. Men hvem som vil og hvem som ikke vil være et geni, vi vet ikke hvordan vi kan forutsi og takke Gud. Vi er ikke engang flinke til å spå vekst.
Denne informasjonen blir ikke samlet?
- Selvfølgelig.
Er det mulig å sammenligne en persons oppførsel, profilen hans i sosiale nettverk med den genetiske profilen?
Jeg vet ikke om det, men de psykologiske trekkene er delvis bestemt av genomet, og de kan spås litt.
Dels av genomet, delvis av samfunnet
- Samfunn, noen livsforhold … I genetikk er dette en utviklet ting, du kan tallfeste bidraget fra genetiske faktorer til en bestemt egenskap. La oss ta en - meg. Jeg har de samme genomene i alle celler, men cellene mine er forskjellige.
Det er på et tidspunkt at genom forstår hvilken celle de skal utvikle seg til?
- På et tidspunkt innser cellen at den må bli forløperen til epitel eller nervesystemet, eller leveren, eller noe annet. Etter de første divisjonene er alle cellene de samme, genene i dem fungerer på samme måte, og deretter begynner de å jobbe på forskjellige måter. Det viktigste er egentlig ikke genene i seg selv: Jeg og sjimpanser har 50% av proteinene det samme, og de som er forskjellige, avviker med en bokstav.
Det vil si, spørsmålet er, hvor er programmet som på et tidspunkt forteller cellen at den skal utvikle seg til et menneske eller en sjimpanse, og i et menneske - inn i hjernen eller leveren
- Det er på samme sted, i genene, men det viktigste er ikke genene i seg selv, men hvordan de slås av og på. Og dette er det mest interessante som skjer innen biologi nå.
Er det et program som slås av og på?
- Sikker. Dette er godt kjent i fruktfluer. Drosofila er enkel, embryoet er også enkelt … Nei, Drosofila er sammensatt, men de tidlige stadiene av utviklingen er veldig godt beskrevet nøyaktig kvantitativt på modellnivå. For eksempel kan du forutsi resultatene av mutasjoner. Det er mutasjoner når fruktfluer vokser et ben i stedet for en antenne. Samtidig er det kjent i hvilket gen mutasjonen er brutt, og dette kan modelleres - hvordan forfadercellene gjør feil.
Kan det løses med nye teknologier?
- Det er mulig, men bare i embryoet. Når et bein eller et ekstra par vinger har vokst, kan du ikke fikse det.
Hva kan dette bringe i praktisk forstand? La oss si at det alle er interessert i er å bekjempe kreft … Med denne fantastiske CRISPR-teknologien ser det ut til at kineserne prøver å bekjempe lungekreft. Slik jeg forstår det, i denne teknologien, tar en bakterie, når den ser et fragment av ødelagt DNA, et stykke fra en sunn bakterie og erstatter den ødelagte kjeden med en sunn
- Ja, bare et interessant spørsmål, hva skjer med en sunn bakterie … Nei, ikke sånn. CRISPR / Cas-systemer er bakteriell immunitet, en litt annen ting. Når et virus infiserer en bakterie, hvis det ikke har tid til å drepe den, starter en krig der, bytter viruset noen bakteriesystemer, bryter det bakterielle genetiske programmet og bytter bakterien til produksjon av nye virus. Egentlig gjør alle virus dette: bakteriell, menneskelig og hva som helst. Det er et system som lar bakterier, hvis viruset ikke hadde tid til å drepe det helt i begynnelsen, kutte ut et stykke av virusets DNA og bruke det som en prøve i neste angrep av det samme viruset.
Bakterien inokulerer seg med dette viruset
- På en måte, ja. Og så viste det seg at det er et protein som er i stand til å skjære et stykke og målrettet sette det inn et sted, og du kan bruke samme enzym til gentekniske formål.
Jeg forstår ikke egentlig om slik kreftterapi: når du har milliarder av celler, hvordan skal du bygge riktig system i hver av dem? Jeg forstår ikke hvordan jeg teknisk skal gjøre dette. Dette kan gjøres for å behandle genetiske defekter i det embryonale stadiet, når det er en celle.
Med kreft er historien litt annerledes, det er virkelig en veldig betydelig fremgang. Det ble tydelig at det vi tok for den samme sykdommen faktisk er på molekylært nivå - forskjellige sykdommer, og målene for terapi også burde være forskjellige. Kreft ble opprinnelig klassifisert ganske enkelt sted: det var lungekreft, magekreft, hudkreft. Så begynte histologien. Da de begynte å se på svulstens struktur, på hvilke celler den består, begynte diagnoser av typen "småcellet lungekreft". Så begynte biokjemi, de begynte å se på noen markører, den knuste enda mer.
Og nå kan vi se hvilke mutasjoner som faktisk skjedde. Du tar en prøve fra en kreftsvulst og en prøve fra det samme normale vevet, og ser hvordan de er forskjellige. De er veldig forskjellige, for med kreft brytes alt sammen, feil begynner å samle seg veldig raskt. Det er spesielle vilkår - "sjåfører" og "passasjerer": noen av disse feilene er passasjerer, de skjedde ved en tilfeldighet, og noen var sjåfører, de førte faktisk til gjenfødelse.
Det er helt praktiske ting, fordi det for eksempel er klart at noen kreftformer, som ble ansett som en sykdom, må behandles på forskjellige måter. Motsatt, hvis du har eksternt forskjellige kreftformer, men de har samme molekylære sammenbrudd, kan du prøve å bruke et medikament som er effektivt mot det ene mot det andre.
Er det et sammenbrudd på genetisk nivå, er noe gen slått ut?
- Enten slått ut, eller omvendt begynte de å jobbe for intenst. Et typisk tegn på kreft er når gener som fungerer i embryonale stadier begynner å fungere i voksent vev. Disse cellene begynner å dele seg ukontrollert. Ganske mange kreftformer er faktisk gjenfødelse, degradering tilbake i tid.
Jeg vil understreke med en gang: Jeg er ikke lege, jeg vet om dette som biolog og en person som leser litt anmeldelser. Jeg er bare alltid veldig redd for å skuffe folk. Det er alltid en balanse mellom suksess innen vitenskap og et praktisk spørsmål - for de som skal til behandling i morgen. Dette er eksperimentelle ting. Det er et enkelt eksempel der dette fungerte. Men det er tydelig at det er i denne retningen alt vil skje.
- Hvis du ser på den medisinske applikasjonen, ser du at genteknologi, genterapi allerede pågår? Nå, så vidt jeg forstår, viser individuelle autoimmune sykdommer at det ene genet er ødelagt.
- Det er snarere tvert imot en defekt i immunforsvaret, et utslått immunsystem. De prøver å behandle det.
Immunsvikt på gennivå?
- Dette skyldes spesifikasjonene til immunforsvaret. Der deler celler seg hele tiden, nye kloner vises hele tiden. Selv om du har alt mangelfullt, men du har laget en liten mengde reparerte stamceller, kan de erstatte hele immunforsvaret og generere det på nytt. Dette skyldes nettopp detaljene i hvordan immunsystemet fungerer generelt. Sånn sett er hun utrolig plastisk.
Har bakterien skapt en slags vaksinasjon, immunitet?
- Ja, men det er litt annerledes. Igjen, når det gjelder immunsvikt, betyr dette at det ikke er noen klasser av celler i det hele tatt, fordi genet som antas å virke når disse cellene modnes, er ødelagt. Hvis du reparerer dette genet til noen forløpere, vil de modnes inn i disse cellene, og de vil gi opphav til hele dette store immunbildet.
Det er også, slik jeg forstår det, beregningsevolusjonsbiologi. Kan du gå tilbake og se genet fra den eldgamle mannen?
- Dette er nesten det mest interessante. Bioinformatikk er ikke en vitenskap i samme forstand som elektronmikroskopi ikke er - det er et sett med teknikker. Den vitenskapelige delen av bioinformatikk er for det første hva som er assosiert med utviklingsbiologi, og for det andre er det molekylær evolusjon, og der kan du gjøre forskjellige fantastiske ting.
Vi forstår mye bedre hvordan det skjedde. Forskjellene våre fra musa begynner i de første stadiene av embryoet, og da er alt løst. De samme genene fungerte i litt forskjellige kombinasjoner. Denne drømmen om å beskrive mangfoldet av dyr med forståelse av hvordan de oppsto, går tilbake til Haeckel. Haeckel sjonglerte mye, som han blir kritisert for, men ideen i seg selv er veldig riktig. For å forstå forskjellen mellom en person og en mus, må man ikke se på en voksen person og en voksen mus, men i embryoer i de første stadiene. Det begynner nå å bli ekte.
Den andre tingen: vi forstår hvem som er relatert til hvem, ganske enkelt ved å sammenligne genomer. Det er tydelig: jo færre forskjeller, jo nærmere forhold. Dette er en veldig enkel idé, den kan algoritmeres. Ideene våre om utviklingen av levende ting har endret seg ganske mye. Tradisjonelt har sopp alltid vært studert ved avdelingen for lavere planter, men faktisk er ikke sopp lavere planter, men våre nærmeste. Blomster med sopp er søskenbarn for oss. Det følger av dette at flercellularitet har oppstått mange ganger uavhengig, og dette er allerede et veldig grunnleggende spørsmål. Da du og jeg var på skolen, var det bakterier, så var det protozoer, og så begynte protozoene å feste seg sammen og viste seg å være flercellede, og så ble de flercellede de delt inn i planter og dyr. Det var noen lavere planter, sopp og høyere planter - roser og smørkopper. Men faktisk, ikke slik:det var mange forskjellige encellede organismer, og i disse forskjellige linjene av encellede organismer oppstod flercellularitet flere ganger uavhengig.
Mennesket som den høyeste formen for flercellularitet?
- Jeg vet ikke i hvilken forstand det høyeste. Hvis du ser på forskjellige vev, er alle pattedyr til samme pris. Hvis du ser på kompleksiteten i nervesystemet, må vi sammenlignes med blekksprut. Men hvis noen er glade for å være antroposentriske, så på helse, har jeg ikke noe imot.
Vår forståelse av menneskelig opprinnelse har endret seg dramatisk. I hver av oss er 2% neandertaler, og det var også Denisovans (Denisovans), som ingen overhodet mistenkte. Faktisk, i Eurasia for 40 tusen år siden var det tre uavhengige grener av menneskeheten, de krysset i alle kombinasjoner, og vi ser restene av disse kryssene i genomet.
Tar dere alle over restene av det som var igjen på parkeringsplassene?
“Dette er gammelt DNA og analyse av moderne DNA fra forskjellige mennesker. Jeg synes dette er veldig kult. Dette forvrenger mitt verdensbilde sterkt.
Mikhail, du har undret oss. 2% av neandertalerne, men det er mye til felles med sopp, med blomster … Ja, her snakker vi om kuber som livet ordnes fra. Nå, slik jeg forstår det, kombinerer du disse kubene i en annen rekkefølge, ser hvilke tegn som skjedde i ontogeni og fylogeni, hvordan embryoet til en individuell person utviklet seg, hvordan livet på jorden generelt utviklet seg
- Ja. Vi gjør det på en datamaskin, og eksperimentere gjør det i celler.
Vi lever i en herlig tid! La oss håpe at disse eksperimentene vil føre til dannelse av medisiner mot kreft og AIDS
- Egentlig er det allerede opprettet en kur mot kreft.
Jeg mener å forstå handlingsmekanismene
- Og personer med diagnosen AIDS lever og lever av moderne medisiner.
Spørsmålet handler ikke om medisiner, men om hvordan man skal behandle det på gennivå. Dette er et videre ønske
Sergei Medvedev
