Denne måneden dro Denis Rebrikov til det gamle herskapshuset i Moskva, som i dag huser Institutt for filosofi ved det russiske vitenskapsakademiet, for å møte kritikere og prikke i.
Rebrikov var en anerkjent, men lite kjent genetiker ved Pirogov Russian National Research Medical University da en artikkel dukket opp i Nature i juni om hans kontroversielle plan for å endre DNA fra et menneskelig embryo ved hjelp av kraftig CRISPR-redigeringsteknologi (korte polyyndromiske repetisjoner, regelmessig arrangert i grupper), og deretter transplanterer det inn i livmoren, slik at et barn viser seg fra dette embryoet. Deretter trakk Rebrikov oppmerksomheten til hele verden, og handlingene hans ble fordømt i Russland og andre land, og kalte forskeren en hensynsløs selvpromotør.
I begynnelsen av møtet, som ble deltatt av bioetiske spesialister, genetikere og leger, klaget Rebrikov på at publikum ønsket å diskutere fordelene ved hans foreslåtte eksperiment før han fikk muligheten til å snakke om det i detalj. "Folk diskuterer tankene mine og intensjonene mine som om jeg ikke er her," sa forskeren. "I Russland har vi et ordtak: 'Jeg har ikke lest Pasternak, men jeg har min egen mening om ham,' la han til, med henvisning til forfatteren til doktor Zhivago. "Dette er min sak."
Rebrikovs forargelse stammer fra negative holdninger til den kinesiske forskeren He Jiankui, som lamslet verden i november i fjor da nyheter brøt om at han i all hemmelighet hadde redigert et menneskelig embryo med CRISPR i et forsøk på å gjøre den stabil. til HIV, og deretter transplantert den i en kvinnes livmor, noe som resulterte i tvillingjenter. Han har blitt utsatt for streng lovhåndhevelseskontroll, men jentene er ikke i noen umiddelbar fare som oppveier den potensielle skaden fra redigering.
Som et resultat av hans amatørprestasjon mistet han jobben ved universitetet, han ble sparket ut av bioteknologiselskapet han opprettet, og myndighetene etterforsker saken hans. Eksperimentet fikk også nye anmodninger om et moratorium for ytterligere redigering av kimen, dvs. å gjøre endringer i DNA som kan videreføres til kommende generasjoner. Dette gjorde han, og det er dette Rebrikov vil gjøre med genomredigering. To kommisjoner på høyt nivå ble opprettet med representanter fra flere land (men ikke fra Russland), og de begynte å studere den etiske siden av slikt arbeid, samt spørsmål om reguleringen.
Men i motsetning til Han, snakker Rebrikov åpent om intensjonene sine. Han ønsker at seriøs etisk og forskriftsmessig gjennomgang skal gjøres. Han har til hensikt å bruke denne metoden for å behandle arvelig døvhet, og siterer en medisinsk nødvendighet som virker mer overbevisende enn de teoretiske behovene han valgte. I følge Rebrikov har han en detaljert vitenskapelig plan for å vurdere risikoen ved å skifte embryoer ved bruk av CRISPR, og først etter en slik vurdering vil han forsøke å overføre dem. Og hvis Han ikke har noen erfaring innen reproduktiv medisin, er Rebrikov sjefgenetiker i landets største statlige klinikk for in vitro-befruktning (IVF).
Rebrikovs kritikere har kommet med mange argumenter om motivene hans, og hevdet at han trenger berømmelse og beryktet, bevilgninger til instituttet, erkjennelse av at russiske forskere driver med den mest avanserte forskningen, og avslapning av stram myndighetskontroll som finnes i landet på mange måter. Denne dystre 43 år gamle forskeren, som tidligere har vunnet mesterskapstitler i sambo, som russisk kampsport, som kombinerer judo og bryting, blir kalt, unngår dyktig disse beskyldningene og angrepene. Han kaller dem spekulasjoner og som svar ler han kort eller trekker på skuldrene i forvirring. Rebrikov understreker sin tro på at redigering av bakteried DNA bringer stort håp for mennesker. “Når jeg ser en ny teknologi dukke opp, vil jeg vite hvordan den fungerer og hvordan jeg kan forbedre den. Jeg forsker i en slik hastighetsom er levert av naturlige biologiske faktorer”, - sier forskeren.
Noen anerkjente russiske forskere som er godt kjent med Rebrikov støtter åpent hans innsats. Molekylærbiolog Sergei Lukyanov, leder av Pirogov Medical University, som var Rebrikovs vitenskapelige veileder da han skrev oppgaven, og ofte samarbeider med ham, er enig i at det fremdeles er for tidlig å redigere embryoet. Men han støtter Rebrikovs trinnvise tilnærming: “Rebrikov er en av dem som prøver å rette opp enhver ufullkommenhet i universet, som fra hans synspunkt kan rettes. For ham er dette en mulighet til å gi foreldre lykke til å få sunne barn."
Salgsfremmende video:
Rebrikov reagerer rolig på skarp kritikk. "Folk er vanligvis veldig konservative, og det er greit," sier han. Og han har en høy grad av risikotoleranse når det er en betydelig gevinst på spill. "På idrettsskolen ble vi lært å vinne uten å tenke på omfanget av problemet," sier forskeren.
Han mistenker at i motsetning til ham er de mange forskere som er religiøse. “Det er rart for meg når folk tror på Gud og gjør DNA-eksperimenter,” sier han og merker at de har “kakerlakker i hodet”. Dette er en slik russisk frase som betyr at en person er forvirret eller feil.
Men kritikere, selv etter å ha blitt kjent med detaljene i planene hans under møtet, mener at dette er kakerlakker i hodet hans. "Den kliniske bruken av genomisk redigering er som å ta noe ut av luften, det er noe innbilt," sa Sergei Kutsev, leder for Moskos medisinske genetiske forskningssenter og sjefsrådgiver for genetikk til helsedepartementet. Kutsev uttrykte tvil om at Rebrikov gjorde det rette ved å målrette døvhetsmutasjoner. Han hevdet at risikoen for å forårsake skade ved redigering av kimslinjer med CRISPR var for stor. "Jeg, som alle andre leger, er helt sikker på at denne teknologien ikke er klar," sa Kutsev.
Rebrikov anerkjenner den vitenskapelige konsensus som trekker en lys rød linje mot redigering av embryonalt DNA fordi den nye CRISPR-teknologien ikke er immun mot feil. Men til tross for misnøye fra mange kolleger, er han nesten på veldig rød linje med begge føttene. Og han ber Russland og verden som helhet om å svare på nøkkelspørsmålet: hvordan kan vi ansvarlig krysse denne linjen?
Cowboy eller forsiktig forsker?
For første gang snakket Rebrikov om redigering av embryoer i oktober 2018 på en konferanse i Kazan dedikert til "post-genomiske" teknologier. Det gikk nesten en måned før verden visste om Hans arbeid. "Det kom en fullstendig overraskelse for meg hvor flytende han snakket om dette emnet i en fullsatt sal for 500 mennesker," sa genomforskningsperson Yegor Prokopchuk, som jobber i Moskva ved Det russiske vitenskapsakademiets bioteknologiske forskningssenter. Mens Rebrikovs forskning ikke bryter med russiske normer og regler, mener Prokopchuk fortsatt at den er på grensen til hva streng vitenskap og helsedepartementet tillater.
Rebrikov og kolleger jobbet med ikke-uvurderlige embryoer hentet fra IVF-klinikken hans, som er en del av Kulakov vitenskapelige senter for fødsels-, gynekologi- og perinatologi, og Rebrikov og kolleger brukte CRISPR for å lage en sletting av CCR5-genregionen som ligger på overflaten av hvite blodlegemer. Personer som naturlig arver CCR5-genet fra begge foreldrene, har en høy grad av resistens mot HIV og lider ikke mye av mangel på protein. Dette er det samme genet som Han prøvde å ødelegge hos tvillingjenter. Men Rebrikovs eksperiment (omtrent et dusin artikler er hittil publisert om redigering av menneskelige embryoer, mest av kinesiske forskere) var en rutinemessig test av CRISPRs effektivitet. Han fortalte ikke publikum om transplantasjon av redigerte embryoer. "Alle var interessert i de tekniske detaljene, og ingen stilte spørsmål om etikk,"- sier Prokopchuk.
Imidlertid fortalte Rebrikov i februar Prokopchuk og medisinstudentene at ambisjonene hans var mer alvorlige. Rebrikov og kollegene hadde tidligere skrevet i Bulletin of the Russian State Medical University en artikkel om forskningen hans på CCR5, på grunn av hvilken Prokopchuk inviterte ham til studentklubben for å diskutere Hans arbeid og eksperimentere. "Rebrikov insisterte på at han ønsket å opprette barn med revidert CCR5, og at det ville beskytte dem mot mødres HIV-infeksjon," sier Prokopchuk, som har uttalt seg og fremdeles motsetter seg slike planer.
Ifølge Rebrikov var han helt fra begynnelsen ikke interessert i forebygging av noen spesiell sykdom. Han vil bevise at det er trygt å hjelpe mennesker ved å redigere gameter (sexceller). Rebrikov tror at en slik teknikk vil finne bred anvendelse i fremtiden. Han ønsker å bevise sine forutsetninger ved å finne mennesker med sjeldne medisinske forhold som rettferdiggjør risikoen. For eksempel håper han å finne HIV-smittede kvinner som ønsker å få barn, men er immun mot kommersielt tilgjengelige antiretrovirale medisiner, noe som reduserer risikoen for overføring fra mor til barn betydelig. Å bruke IVF til å lage embryonale homozygoter for CCR5-mutanten, kan teoretisk sett bidra til å forhindre mor fra å infisere babyen.
Rebrikovs første eksperimenter med embryoer ved bruk av CRISPR-teknologi hadde som mål å bedre vurdere risiko og problemer. Ideelt sett, når CRISPR påføres umiddelbart etter befruktning av egget, vil den nødvendige redigering foregå på nivået med den encellede zygoten. Derfor, når delingsprosessen begynner, vil alle celler bli korrigert. Men hvis CRISPR brukes på to-celletrinnet eller senere, vil noen av cellene i det fødte barnet ha de nødvendige endringene, og noen vil det ikke. Et slikt mosaikkbarn vil ikke beskyttes mot HIV. Men av åtte embryoer som er redigert ved hjelp av CRISPR, fant Rebrikovs team tegn på mosaikk hos bare tre på blastula-stadiet, da embryoet bare er fem dager gammelt, og inneholder omtrent 250 celler. Forskere har imidlertid ikke analysert den like farlige muligheten for at redigering vil føre til at det skapes tilfeldig,mutasjoner utenfor målet. I teorien kan slike mutasjoner forårsake kreft eller andre helseproblemer. Rebrikovs arbeid vakte ikke stor interesse, siden kinesiske forskere publiserte en lignende studie to år tidligere, og Bulletin fra det russiske statsmedisinske universitetet er ikke kjent.
Og først da en artikkel om Rebrikovs arbeid ble publisert i magasinet Nature, der han skrev at han håpet å få injisert et redigert embryo i livmoren i løpet av det neste halvåret, vakte hans plan alles oppmerksomhet. Ledende utenlandske forskere og bioetiske eksperter fordømte Rebrikovs intensjoner og kalte dem "uforsvarlige", "alarmerende" og "glatte skråninger". De hevdet at denne "cowboyen" hadde "svake data", og at han bare prøvde å få oppmerksomhet. Rebrikov avviser anklager om at han prøver å offentliggjøre planene sine og understreker at han ikke søkte medieoppmerksomhet. "Hvis noen ringer meg og spør om jeg vil svare på spørsmålene hans, vil jeg si: 'Ok, hvorfor ikke,' sier forskeren og merker at han nesten helt har sluttet å svare på medieforespørsler.
Men denne oppmerksomheten førte til et møte i juli, initiert av Prokopchuk og organisert av Kutsev. "Det virket rart for meg at det russiske vitenskapelige samfunnet ikke reagerte på dette i det hele tatt," sier Prokopchuk. Til hans overraskelse var blant de 10 deltakerne barnas endokrinolog Maria Vorontsova. Mange kaller henne datteren til den russiske presidenten Vladimir Putin, selv om ingen familiemedlem bekrefter dette. (Putin erklærer at privatlivet hans skal holdes hemmelig, men innrømmer at han har døtre og barnebarn.) Vorontsovas nærvær førte til en Bloomberg-artikkel 29. september med tittelen "The Future of Genetically Modified Children in Putins Hands." Byrået bemerket at møtet var "hemmelig", og heller ikke underbygget uttalte at Vorontsova kunne påvirke Putins holdning til redigering av embryoer.som igjen vil bestemme fremtiden for denne retningen. "Møtet var ikke hemmelig," sa Igor Korobko, en genetiker fra Helsedepartementet, som var til stede.”Vi har også regler og lover. Dette er ikke et presidentvedtak."
Detaljert plan
Rebrikov kunne ikke finne en HIV-infisert kvinne som ikke svarer på antiretrovirale medisiner og ønsker å bli gravid. Derfor byttet han nylig til en annen retning og begynte å se etter hørselshemmede homozygote par med 35delG-mutasjonen i genet GJB2, som koder for et protein av intercellulære kanaler som hjelper til med å flytte kjemikalier som kalium mellom celler, inkludert i det indre øret. 35delG-mutasjonen, der en enkelt unormal DNA-ryggrad skader proteinet som er kodet av genet, er en av de vanligste genetiske årsakene til hørselstap. Rebrikov ønsker å bruke CRISPR for å erstatte den unormale DNA-delen med den riktige.
Forskeren fortalte Science magazine at han har til hensikt å gjennomføre et stort antall sikkerhetskontroller før han får tillatelse til å sette inn det redigerte embryoet. Først ønsker han å sekvensere hele genomene til begge foreldrene for å skaffe inndata for analyse av mutasjoner utenfor målet (sikkerhet) i deres redigerte embryoer. Da ønsker Rebrikov å stimulere kvinnens eggstokker, få rundt 20 egg, befrukte dem med partnerens sæd og til slutt korrigere mutasjonen med CRISPR. Han vil dyrke embryoer i fem dager. På dette tidspunktet vil de ha omtrent 250 celler, og de vil være på sprengstadiet. Deretter vil han ta 10 av disse eksplosjonene og gjentatte ganger sekvensere genomene sine for å identifisere eventuelle mutasjoner som skiller seg fra genomene til foreldrene.
Hvis antallet nye mutasjoner er innenfor området som vanligvis finnes i uredigerte embryoer (ca. 100 per embryo), vil han fortsette til neste trinn med resten av de redigerte embryoene. Dette vil være pre-implantasjonstesten, som vanligvis gjøres i IVF. I denne analysen tas fem til syv celler fra embryoet i et tidlig utviklingsstadium og genomene deres analyseres. Rebrikov vil teste celler for mange typer genetiske defekter, samt mosaikk. Men det kan være andre celler i blastulaen som har uendrede GJB2-gener eller uforbeholdne endringer. "Vi vil alltid ha visse teknologiske begrensninger," sier Rebrikov.
Ved hjelp av en klinikk i Moskva for hørselshemmede fant Rebrikov i sommer fem døve homozygote par med 35delG-mutasjonen, der barn helt sikkert vil være døve. Med en har han allerede møtt - selv om mannen og kona ennå ikke har bestemt seg for om de vil delta i eksperimentet hans.
Noen utøvere og lærere av hørselstap mener at slike par ikke bør akseptere risikoen forbundet med redigering av foster. For det første har mange av disse menneskene med 35delG-mutasjonen bare mildt hørselstap. De peker også på at det er et velprøvd alternativ, et cochleaimplantat, som er et elektronisk apparat som stimulerer hørselsnervene. Det kan delvis gjenopprette hørsel og har en spesiell effekt når små barn gjennomgår kirurgi. Mennesker med 35delG-mutasjonen “klarer seg veldig bra med cochleaimplantater,” sier otolaryngolog Richard Smith, forskningsforsker ved University of Iowa. Smith og andre stiller spørsmål ved Rebrikovs beslutning om å fokusere på døvhet.fordi noen mennesker med hørselstap ikke anser seg for funksjonshemmede. Smith sier at han ville valgt noe "mindre dødelig."
David Corey, en nevrovitenskapsmann ved Harvard School of Medicine i Boston som studerer det molekylære grunnlaget for hørselstap, konstaterer at noen bioteknologiselskaper prøver å utvikle behandlinger for å rette opp mutasjoner hos babyer etter fødselen. "Hvis jeg var foreldre, ville jeg ventet på genterapi som bare fungerer på skadede celler," sier han.
Rebrikov regner med at avgjørelsen skal tas av potensielle foreldre som er informert om risikoen. “Hvordan vurderer de livskvaliteten til barna sine?” Spør han. "Hørsel er selvfølgelig ikke et spørsmål om liv eller død, men foreldre kan si:" Vel, vi vil virkelig at barnet vårt skal høre."
Bioetikk-spesialist Pavel Tishchenko, som jobber ved Institute of Philosophy ved det russiske vitenskapsakademiet og som arrangerte et møte med Rebrikov denne måneden, motarbeidet ideen på dette møtet sterkt. "Foreldresamtykke alene er ikke nok av mange grunner," sa han. - Hva vil du fortelle foreldrene dine? Hele sannheten eller bare en del? " Vil de vite, spurte Tishchenko Rebrikov, hva Verdens helseorganisasjons ekspertkomité kalte for tidlig kimlinjebehandling? Og hva sa gruppen av fremtredende forskere som skrev Nature-artikkelen det samme? (Rebrikov sier at informasjonsdokumentene hans vil være offentlig tilgjengelige.)
Tishchenko spurte om det russiske samfunnet var klart for redigering av kimen. Han er bekymret for at myndigheters regulatorer ikke vil legge Rebrikovs forslag til streng og kritisk gransking. På møtet sa han at helsedepartementet har et kompetent etisk utvalg, men han har mye mindre tillit til reguleringsstrukturer på andre nivåer i Russland. "Vi har mange etiske komiteer som vil si ja til enhver innovasjon," sa Tishchenko.
Og det er også det viktigste spørsmålet, sa han. Hvem skal holdes ansvarlig hvis barnet lider av et uheldig utfall? Rebrikov mener at hvis reguleringsmyndighetene gir klarsignal for eksperimentet, men noe går galt, bør forskeren løslates fra ansvaret. Tishchenko husket imidlertid en historie om en mann som kastet et spyd på et sportsarrangement i Antikkens Hellas og drepte en tilskuer. “Hvem er ansvarlig? Den som kastet spydet eller arrangøren av konkurransen?”Spurte han. "Dette spørsmålet forblir ubesvart frem til i dag."
Det vil ta lang tid å løse slike viktige problemer. Men vil eksperimentet som Rebrikov har foreslått, tillate oss å finne ut i det minste hvor trygt det er å redigere DNA-bakterien? Redaksjonen i Sines snakket med flere forskere med DNA-sekvenseringserfaring, og spurte dem om Rebrikovs plan om å lete etter tilfeldige konsekvenser i eksplosjoner. Hver eneste en sa at teamet hans sannsynligvis ville savne mange CRISPR-induserte mutasjoner.
Å legge merke til slik utilsiktet redigering er "veldig vanskelig", sier Fyodor Urnov, forskningsdirektør ved Institute for Innovative Genomics ved University of California i Berkeley, som motsetter seg redigering av det menneskelige fosteret, selv for vitenskapelige formål. Selv med det mest avanserte sekvenseringsutstyret, som Rebrikov sier at han vil bruke, vil den siste bioinformatikken være nødvendig for å oppdage sjeldne mutasjoner i 250 blastula-celler. Russiskfødte Urnov sier at hvis Rebrikov kan utvikle den nødvendige optimaliserte beregningsalgoritmen for å sammenligne fostergenomer med foreldregenomer og for å oppdage mutasjoner, ville det være "en imponerende prestasjon."
Urnov bemerker at andre forskerteam som har redigert menneskelige embryoer med CRISPR, har identifisert et farlig nivå av mutasjoner utenfor målet. Hvis Rebrikov finner en overbevisende måte å identifisere slike mutasjoner og finner ut at de er få i antall, vil Urnov endre sitt synspunkt på redigering av kimen? "Ja," sier han. "For nå er tillitsnivået mitt null."
Starter en samtale
Dagen før møtet ved Institutt for filosofi brøt det russiske helsedepartementet det mange mente var en nysgjerrig stillhet over redigering av kimen. "Innvilgelse av tillatelser for redigering av det menneskelige genom i klinisk praksis ville være for tidlig og uforsvarlig i dag," sa departementet i en uttalelse til media. Den bemerker videre at dette er i samsvar med mening fra WHOs ekspertutvalg for redigering av det menneskelige genom. Korobko, som er leder for departementets institutt for vitenskap, innovasjonsutvikling og styring av biomedisinske helserisiko, sa kunngjøringen som svar på nok en medieartikkel om Rebrikovs planer som dukket opp i den innflytelsesrike russiske avisen Kommersant.
Ifølge Korobko, fra juridisk synspunkt, skal ikke Rebrikovs arbeid bryte med gjeldende reguleringsregler for in vitro-befruktning, i henhold til hvilket opprettelse av embryoer for forskningsformål er ulovlig. Men nå "er det ikke forbudt." Tidligere har Rebrikov forsket på kasserte IVF-embryoer, og hans fremtidige arbeid vil ikke være strengt grunnleggende forskning, men snarere bli et klinisk forsøk, hvis mål er å hjelpe par å få sunne barn. Korobko tviler imidlertid på at den ministerielle etiske komiteen vil godkjenne kliniske studier for redigering av DNA-bakterier. "WHO-anbefalingen betyr mye for Russland," sa han.
RAS har ennå ikke uttalt offentlig om redigering av det menneskelige embryoet, selv om mange vitenskapsakademier rundt om i verden kaller slik redigering for tidlig. En av grunnene til denne stillheten kan være at mange russiske forskere ikke tok Rebrikovs uttalelser på alvor. "Da jeg først hørte om dette forslaget, trodde jeg det var en dårlig vits fordi i landet vårt er forskningen overregulert," sier psykiater Raul Gainetdinov, som leder Institute of Translational Biomedicine ved St. Petersburg State University. - Vi snubler stadig. Vi kan ikke presse noe gjennom helsedepartementet. " Gainetdinov legger til at det er veldig få laboratorier i Russland som redigerer embryoer selv på dyremodeller.
Bioetikk-spesialist Elena Grebenshchikova, som jobber ved Institute for Scientific Information for Social Sciences, fortalte deltakerne i Moskva-møtet at hun var glad for å se hvordan Rebrikov brakte disse problemene til den offentlige arenaen. "Det er ingen forbindelse mellom forskere og samfunnet," sa hun. "Hans åpenhet rundt dette emnet er faktisk et stort pluss, som gjør at han kan fjerne ansvar fra en enkel forsker eller institutt og gjøre det til et kollektivt ansvar med involvering av hele samfunnet."
Rebrikov er lei av de begeistrede mediene, hvorav noen fullstendig representerer hans arbeid og planer for publikum. Forskeren besvarer ikke spørsmålet om når han vil være klar til å be om tillatelse til å overføre det redigerte embryoet.
Jon Cohen
